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En marzo de 1825, siendo presidente de la República Guadalupe Victoria, se dispuso la formación de un Museo Nacional en uno de los salones de la antigua Universidad. Sin embargo, fue hasta el año de 1865, durante el mandato de Maximiliano de Habsburgo, cuando se dieron las condiciones para el establecimiento de un Museo público de Historia Natural, Arqueología e Historia a un costado del Palacio Nacional. A partir de esta importante determinación, el antiguo Museo se trasladó al inmueble que había ocupado la Casa de Moneda durante el Virreinato. Su inauguración oficial se llevó a cabo el 6 de julio de 1866. Tal acto protocolario bien puede ser considerado como la génesis, en dicho inmueble, de los museos nacionales de México.

Una vez transformado en Museo, por decreto imperial de 1865, se describe con la ayuda de elementos interactivos y una ambientación histórica, el proceso que permitió, durante el Porfiriato, el crecimiento vertiginoso de las colecciones arqueológicas, históricas, antropológicas, etnográficas y naturalistas. Igualmente, por el tipo de colecciones que en su mayoría se adquirían, se muestra la especialización en el estudio del “hombre” que, durante el último tercio del siglo XIX, el Museo fue obteniendo. Esto obligaría a que se planteara la creación de un museo exprofeso para las colecciones de historia natural.